Sụn khớp ở người bình thường là vùng vô mạch nhờ tác dụng của các yếu tố ức chế tạo mạch trong sụn, THK đặc trưng bằng sự xâm lấn mạch máu từ xương vào trong sụn và sự tăng sinh mạch máu trong màng hoạt dịch, ảnh hưởng bởi sự tổng hợp yếu tố phát triển nội mạch (VEGF) ở sụn và xương. Những mạch máu này mang theo các thụ thể đau.
Dưới tình trạng bị oxy hóa mạn tính, các tế bào sụn bị suy giảm khả năng tổng hợp theo tuổi trong khi chức năng tổng hợp các chất trung gian tiền viêm và các enzym thoái giáng chất nền còn nguyên vẹn. Các tế bào sụn này không còn khả năng duy trì sự ôn định nội môi của mô (như sau khi bị tổn thương cơ học hay viêm), do đó, ở người lớn tuổi, , sụn dễ bị phá hủy chỉ với những tổn thương rất nhỏ, như trong các hoạt động sinh hoạt hàng ngày.
Sụn THK đặc trưng bởi tình trạng lắng đọng các aggrecan, chất nền collagen trương phồng lên, mất collagen type 2, làm sụn dễ bị tổn thương do mất đi tính đàn hồi.
Bệnh sinh của THK cho thấy các bằng chứng liên quan đến nhiều cấu trúc của khớp. Ban đầu sụn bị mềm đi và xuất hiện các khe nứt dọc giữa các tế bào sụn, gồ ghề, sau đó tiến triển dần thành sự xói mòn tại chỗ, cuối cùng xâm lấn đến xương dưới sụn. Trong giai đoạn tiến triển, sụn ăn mòn xuống đến xương làm ảnh hưởng nặng đến bề mật khớp, mặc dù THK vẫn được xem là bệnh khu trú với sự mắt sụn không đồng nhất.
Sau khi sụn bị tổn thương, tế bào sụn trải qua quá trình phân bào và co cụm. Hoạt động chuyển hóa của các cụm tế bào sụn diễn ra rất cao, nhưng quá trình dị hóa cao hơn quá trình đồng hóa, hệ quả là lượng proteoglycan quanh tế bào sụn bị giảm, tổn thương collagen trong chất nền, các phân tử proteoglycan tích điện âm bị phơi ra, sụn trương phồng do các lực hút ion kéo các phân tử nước vào nhiều. Do các proteoglycan bị tổn thương không còn được nén lại gần nhau, sụn mất đi sự đàn hồi làm nó dễ bị tổn thương thêm. Các tế bào sụn ở tầng đáy của lớp sụn trải qua quá trình apoptosis.
Sự mất sụn làm ảnh hưởng đến xương dưới sụn do hoạt hóa các yếu tố tăng trưởng và các cytokin, tạo cốt bào và hủy cốt bào ở đĩa tận đầu xương. Quá trình tạo xương làm đĩa tận dày và cứng hơn, có thể do chấn thương đến xương khi khớp chịu tải trọng thúc đây phản ứng của xương để sửa chữa các vết nứt nhỏ. Khi bệnh tiến triển thường có các ở hoại tử xương nhỏ trong khớp do vỡ các vi mạch đến nuôi xương.
Ở rìa khớp, nơi gần chỗ mất sụn có các gai xương hình thành. Quá trình này khởi đầu bằng sự phát triển sụn mới nhô ra ngoài kém xâm lấn mạch – thần kinh của xương nên sụn bị cốt hóa. Gai xương là biểu hiện hình ảnh học quan trọng của THK. Ở các khớp lệch trục, gai xương phát triển to hơn ở phía khớp chịu tải trọng lớn hơn (như trong biến dạng gối chữ O, gai xương to hơn ở mặt trong khớp).
Màng hoạt dịch tạo ra chất bôi trơn làm giảm áp lực khớp khi chuyển động. Ở khớp bình thường, đây là lớp màng mỏng không liên tục chứa nhiều chất béo và hai loại tế bảo là đại thực bào và nguyên bào sợi; trong THK, màng hoạt dịch có thể bị viêm và phù nề. Đại thực bào xâm lấn từ bên ngoài vào trong mô và các tế bào lột màng hoạt dịch tăng sinh, tiết ra các men phân hủy chất nền sụn. Bao khớp cũng bị căng ra, phù nề và xơ hóa.
Bệnh sinh của THK khác nhau ở các vị trí khớp khác nhau. Ví dụ ở khớp bàn tay, xói mòn sụn thường ở vùng trung tâm do bị xương đối diện chèn ép.
Trong dịch khớp bệnh THK giai đoạn cuối thường tìm thấy các tỉnh thể canxi phosphat và canxi pyrophosphate dihydrate, chúng được giải phóng từ sụn vào khoang khớp và có thể kích hoạt phản ứng viêm của màng hoạt dịch, gây giải phóng các enzym và kích thích thụ thể đau.
